ผู้สมัครยาเสพติดเสื่อม (AD drug): J147, CMS121, CAD31
อัลไซเมอร์และ Geroprotectors (GNPs) คืออะไร
อัลไซเมอร์เป็นสาเหตุส่วนใหญ่ของภาวะสมองเสื่อมเป็นโรคสมองเสื่อมชนิดหนึ่งที่ทำให้เกิดปัญหาเกี่ยวกับความจำความคิดและพฤติกรรม อาการมักจะพัฒนาอย่างช้าๆและแย่ลงเมื่อเวลาผ่านไปและรุนแรงขึ้นจนรบกวนการทำงานประจำวันโรคอัลไซเมอร์ บัญชีสำหรับร้อยละ 60 ถึง 80 ร้อยละของกรณีภาวะสมองเสื่อม และวัยชราเป็นปัจจัยเสี่ยงที่ยิ่งใหญ่ที่สุดสำหรับโรคต่างๆรวมถึงโรคอัลไซเมอร์ (AD) และโรคมะเร็ง
Geroprotectors มันเป็นยาอายุรเวชที่มีจุดมุ่งหมายที่จะส่งผลกระทบต่อสาเหตุของการเกิดริ้วรอยและโรคที่เกี่ยวข้องกับอายุและช่วยยืดอายุการใช้งานของสัตว์ การวิจัยใหม่ของ Salk ได้ระบุ subclass ที่เป็นเอกลักษณ์ของสารประกอบเหล่านี้ซึ่งขนานนามว่า geroneuroprotectors (GNPs) ซึ่งเป็นผู้สมัครยาเสพติด AD และชะลอกระบวนการชราในหนู
สาเหตุของโรคอัลไซเมอร์
นักวิจัยเชื่อว่าโรคอัลไซเมอร์ไม่มีสาเหตุเดียว คุณเป็นโรคอัลไซเมอร์ได้อย่างไร? โรคนี้มีแนวโน้มที่จะพัฒนาจากหลายปัจจัยเช่นพันธุกรรมวิถีชีวิตและสิ่งแวดล้อม นักวิทยาศาสตร์ระบุปัจจัยที่เพิ่มความเสี่ยงต่อการเป็นอัลไซเมอร์ แม้ว่าปัจจัยเสี่ยงบางอย่างเช่นอายุประวัติครอบครัวและการถ่ายทอดทางพันธุกรรม - ไม่สามารถเปลี่ยนแปลงได้ แต่หลักฐานที่ปรากฏแสดงให้เห็นว่าอาจมีปัจจัยอื่น ๆ ที่เราสามารถมีอิทธิพล
-อายุ
ปัจจัยเสี่ยงที่ทราบกันดีที่สุดสำหรับโรคอัลไซเมอร์คืออายุที่เพิ่มขึ้น แต่อัลไซเมอร์ไม่ใช่ส่วนปกติของความชรา แม้ว่าอายุจะเพิ่มความเสี่ยง แต่ก็ไม่ได้เป็นสาเหตุโดยตรงของอัลไซเมอร์
คนส่วนใหญ่ที่เป็นโรคนี้มีอายุ 65 ปีขึ้นไป หลังจากอายุ 65 ปีความเสี่ยงของอัลไซเมอร์จะเพิ่มขึ้นเป็นสองเท่าทุก ๆ ห้าปี หลังจากอายุ 85 ปีความเสี่ยงสูงถึงเกือบหนึ่งในสาม
-ประวัติครอบครัว
ปัจจัยเสี่ยงที่แข็งแกร่งอีกประการหนึ่งคือประวัติครอบครัว ผู้ที่มีพ่อแม่พี่ชายหรือน้องสาวกับอัลไซเมอร์มีแนวโน้มที่จะเป็นโรคนี้มากขึ้น ความเสี่ยงเพิ่มขึ้นหากสมาชิกในครอบครัวมากกว่าหนึ่งคนมีอาการป่วย
- พันธุศาสตร์ (พันธุกรรม)
นักวิทยาศาสตร์รู้ว่ายีนมีส่วนร่วมในสมองเสื่อม ยีนสองประเภทมีอิทธิพลต่อไม่ว่าจะเป็นคนที่พัฒนาโรค: ยีนที่มีความเสี่ยงและยีนที่กำหนด
- บาดเจ็บที่ศีรษะ
มีความเชื่อมโยงระหว่างการบาดเจ็บที่ศีรษะและความเสี่ยงต่อการเป็นโรคสมองเสื่อมในอนาคต ปกป้องสมองของคุณด้วยการคาดเข็มขัดนิรภัยสวมหมวกกันน็อคเมื่อเข้าร่วมการเล่นกีฬาและ“ ป้องกันการตก” ที่บ้านของคุณ
- การเชื่อมต่อหัวใจหัว
หลักฐานที่แข็งแกร่งที่สุดบางตัวเชื่อมโยงสุขภาพสมองกับสุขภาพของหัวใจ การเชื่อมต่อนี้ทำให้รู้สึกเพราะสมองได้รับการบำรุงโดยหนึ่งในเครือข่ายที่ร่ำรวยที่สุดของร่างกายหลอดเลือดและหัวใจรับผิดชอบในการสูบฉีดเลือดผ่านหลอดเลือดเหล่านี้ไปยังสมอง
ผู้สมัครยาเสพติดเสื่อม (AD drug): J147, CMS121, CAD31
ปัจจุบันอัลไซเมอร์อยู่ในระดับแนวหน้าของการวิจัยทางชีวการแพทย์ นักวิจัยกำลังพยายามค้นหาลักษณะของโรคอัลไซเมอร์และภาวะสมองเสื่อมอื่น ๆ ให้ได้มากที่สุด ความก้าวหน้าที่น่าทึ่งที่สุดบางอย่างได้ชี้ให้เห็นว่าอัลไซเมอร์มีผลต่อสมองอย่างไร ความหวังคือความเข้าใจที่ดีขึ้นนี้จะนำไปสู่การรักษาใหม่ ๆ แนวทางที่เป็นไปได้หลายอย่างกำลังอยู่ระหว่างการตรวจสอบทั่วโลก
ยาลดน้ำหนัก 2,4-Dinitrophenol (DNP) มีประโยชน์ในการเพาะกาย
ห้องปฏิบัติการประสาทวิทยาเซลลูลาร์ของ Salk เริ่มต้นด้วยสารเคมีสองชนิดที่พบในพืชที่มีคุณสมบัติเป็นยา: fisetin ผลิตภัณฑ์จากธรรมชาติที่ได้จากผักและผลไม้และเคอร์คูมินจากขมิ้นแกงเครื่องเทศ จากนี้ทีมได้ทำการสังเคราะห์สามครั้ง โฆษณายา ผู้สมัครขึ้นอยู่กับความสามารถในการปกป้องเซลล์ประสาทจากความเป็นพิษหลายอย่างที่เกี่ยวข้องกับสมองอายุ ห้องปฏิบัติการแสดงให้เห็นว่าผู้สมัครสังเคราะห์ทั้งสามคนนี้ (รู้จักกันในชื่อ CMS121, CAD31 และ J147) เช่นเดียวกับ fisetin และ curcumin ลดเครื่องหมายโมเลกุลของริ้วรอยเช่นเดียวกับภาวะสมองเสื่อมและยืดอายุการใช้งานเฉลี่ยของหนูหรือแมลงวัน
ที่สำคัญกลุ่มแสดงให้เห็นว่าวิถีโมเลกุลที่มีส่วนร่วมโดยผู้สมัครยาเสพติด AD เหล่านี้จะเหมือนกับสารสังเคราะห์สองงานวิจัยอื่น ๆ ที่รู้จักกันดีที่จะขยายอายุขัยของสัตว์หลายชนิด ด้วยเหตุผลนี้และจากผลการศึกษาก่อนหน้านี้ทีมของพวกเขากล่าวว่า fisetin, curcumin และตัวยา AD สามตัวล้วนเป็นไปตามคำจำกัดความของการเป็น geroneuroprotectors
การศึกษาอื่น ๆ ในห้องปฏิบัติการระบุว่าสารเหล่านี้มีผลกระทบต่ออวัยวะภายนอกสมองหรือไม่ “ หากยาเหล่านี้มีประโยชน์สำหรับระบบอื่นของร่างกายเช่นการบำรุงรักษาไตและสุขภาพของกล้ามเนื้อโดยรวมพวกเขาสามารถใช้วิธีอื่น ๆ ในการรักษาหรือป้องกันโรคแห่งวัยได้” Schubert กล่าว
- ยารักษาโรคอัลไซเมอร์ (AD drug) ผู้สมัคร: J147
curcuminส่วนผสมหลักของขมิ้นแกงเครื่องเทศอินเดียเป็นสารประกอบหลายกลุ่มที่ช่วยลดการอักเสบการผลิต ROS ความเป็นพิษของอะไมลอยด์และความเป็นพิษต่อเซลล์และมีประสิทธิภาพสูงในหนูหนูรุ่น AD อย่างไรก็ตามเคอร์คูมินมีฤทธิ์ทางประสาทและประสาทที่ต่ำมากการดูดซึมที่ไม่ดีและการแทรกซึมของสมองที่ไม่ดี เพื่อปรับปรุงกิจกรรม neurotrophic และความเสถียรของการเผาผลาญของเคอร์คูมินเราใช้ SAR ขับเคลื่อนเคมีซ้ำเพื่อปรับปรุงคุณสมบัติทางเภสัชวิทยาในขณะเดียวกันก็เพิ่มความแข็งแรงและแง่มุมของกิจกรรมทางชีวภาพ เริ่มแรกระบบดิเคโตของเคอร์คูมินที่ได้ผลสูงถูกดัดแปลงเป็น pyrazole เพื่อสร้าง CNB-001 พร้อมการปรับปรุงเสถียรภาพและกิจกรรมป้องกันระบบประสาทมากกว่าเคอร์คูมิน การสำรวจอย่างเป็นระบบของกลุ่มในวงแหวนฟีนิลสามวงของ CNB-001 เปิดเผยว่ากลุ่มไฮดรอกซิลไม่จำเป็นสำหรับการทำกิจกรรมในการตรวจคัดกรองทั้งเจ็ดครั้ง การเติมเมทิลสองกลุ่มเข้ากับวงแหวนฟีนอลแบบ pyrazole ที่ติดอยู่นั้นนำไปสู่ CNB-023 ด้วยความแรงที่เพิ่มขึ้นของ CNB-001 อย่างไรก็ตาม CNB-023 เป็น lipophilic สูง (cLogP = 7.66) และสารประกอบที่มี lipophilicity สูงมีภาระหลายอย่าง เพื่อลด lipophilicity และระบุความต้องการโครงสร้างขั้นต่ำสำหรับกิจกรรมหนึ่งในสองกลุ่มซินนามัยถูกลบออกและการเพิ่มประสิทธิภาพต่อไปนำไปสู่โมเลกุลขนาดเล็กที่มีศักยภาพมาก J147. J147 คือ 5 – 10 เพิ่มศักยภาพในการตรวจคัดกรองทั้งหมดเป็น CNB-001 ในขณะที่ curcumin มีกิจกรรมเพียงเล็กน้อยหรือไม่มีเลยในการทดสอบ J147 ไม่เพียง แต่มีศักยภาพสูง แต่ยังมีคุณสมบัติทางเคมีกายภาพที่ดี (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42) J147 (1146963-51-0) ได้รับการศึกษาอย่างกว้างขวางในผู้สูงอายุปกติและแบบจำลองโฆษณาซึ่งมีประสิทธิภาพการรักษาที่โดดเด่น
ใครบางคนกังวลว่า J147 สามารถย่อยสลายเป็นอะโรมาติกเอมีน / ไฮดราซีนที่อาจก่อมะเร็งได้หรือไม่ เพื่อสำรวจความเป็นไปได้นี้ความเสถียรในการเผาผลาญของ J147 ได้รับการศึกษาในไมโครโซมในพลาสมาของเมาส์และในร่างกาย ก็แสดงให้เห็นว่า J147 (1146963-51-0) ไม่ได้ลดลงเป็นเอมีนอะโรมาติกหรือไฮดราซีนว่าโครงสร้างของนั่งร้านมีความเสถียรเป็นพิเศษและมันถูกดัดแปลงเป็นสารออกซิไดซ์ออกซิไดซ์สองหรือสามตัวในมนุษย์เมาส์หนูลิงและตับสุนัข เพื่อตรวจสอบความปลอดภัยของสารเหล่านี้เราได้สังเคราะห์สารไมโครโซมอลตับตับมนุษย์ทั้งสามตัวและทำการตรวจสอบความเคลื่อนไหวทางชีวภาพในการตรวจระบบประสาท ไม่มีสารเหล่านี้เป็นพิษและสารหลายชนิดมีกิจกรรมทางชีวภาพคล้ายกับของ J147
- ยารักษาโรคอัลไซเมอร์ (AD drug) ผู้สมัคร: CMS121
CMS121 เป็นอนุพันธ์ของ fisetin. ในช่วงไม่กี่ปีที่ผ่านมาเราได้แสดงให้เห็นว่าฟลาโวนอยด์ไฟเซตินเป็นโมเลกุลที่ออกฤทธิ์ทางปากป้องกันระบบประสาทและเสริมสร้างความรู้ความเข้าใจในความผิดปกติของระบบประสาทส่วนกลางในสัตว์หลายชนิด Fisetin มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระโดยตรงและสามารถรักษาระดับ GSH ภายในเซลล์ภายใต้ความเครียด นอกจากนี้ไฟเซตินยังมีฤทธิ์ในการกดประสาทและต้านการอักเสบ การกระทำที่หลากหลายนี้ชี้ให้เห็นว่า fisetin มีความสามารถในการลดการสูญเสียการทำงานของระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับความผิดปกติหลายอย่าง อย่างไรก็ตาม EC50 ที่ค่อนข้างสูงในการตรวจโดยใช้เซลล์ (2–5 μM) ความสามารถในการสลายไขมันต่ำ (cLogP 1.24) tPSA สูง (107) และการดูดซึมที่ไม่ดีมี fisetin จำกัด สำหรับการพัฒนาต่อไปในฐานะผู้สมัครยา
ความท้าทายคือการปรับปรุงความแรงของ fisetin ในหลาย ๆ ทางระบบประสาทในขณะเดียวกันก็เปลี่ยนคุณสมบัติทางเคมีกายภาพให้สอดคล้องกับยาที่ประสบความสำเร็จของ CNS (น้ำหนักโมเลกุล weight 400, cLogP ≤ 5, HPS PS 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7) สองวิธีที่แตกต่างกันถูกนำมาใช้เพื่อปรับปรุง fisetin ในครั้งแรกกลุ่มไฮดรอกซิลที่แตกต่างกันได้ถูกแก้ไขอย่างเป็นระบบเพื่อกำจัดสารที่เป็นไปได้ของซัลเฟต / กลูโคโนนิเดต ในแนวทางที่สอง flavone scaffold ถูกเปลี่ยนเป็น quinoline ในขณะเดียวกันก็ยังคงรักษาองค์ประกอบโครงสร้างที่สำคัญของ fisetin การใช้วิธีการค้นพบยาหลายกลุ่มเราได้สร้างอนุพันธ์จำนวนมากด้วยกิจกรรมที่เพิ่มขึ้นอย่างมากใน oxytosis ระบบประสาทและ การตรวจการขาดเลือดในหลอดทดลอง สามกิจกรรมเพิ่มเติมของ fisetin ถูกเก็บรักษาไว้ในอนุพันธ์รวมถึงการบำรุงรักษา GSH, ยับยั้งการ lipopolysaccharide (LPS) ที่เกิดจากเชื้อแบคทีเรีย, การกระตุ้นการทำงานของ microglial และการแยกเซลล์ PC12, การวัดกิจกรรมทางประสาทวิทยา Flavone อนุพันธ์ CMS-140 และ quinolone อนุพันธ์ CMS-121 คือ 600 และ 400 คูณด้วยศักยภาพที่สูงกว่าตามลำดับมากกว่า fisetin ในการทดสอบ ischemia (รูปดังนั้นจึงเป็นไปได้ที่จะรักษาคุณภาพของสารโพลีฟีนอล คุณสมบัติทางเภสัชวิทยาของสารประกอบ
- ผู้สมัครยารักษาโรคอัลไซเมอร์ (AD drug): CAD31
ผลกระทบทางสรีรวิทยาหลายอย่างของ CAD31 นั้นดีในบริบทของการป้องกันไม่ให้เกิดเหตุการณ์พิษในโรคทางระบบประสาทที่เกี่ยวข้องกับอายุ
CAD31 เป็นยารักษาโรคอัลไซเมอร์ (AD) ที่ได้รับการคัดเลือกจากความสามารถในการกระตุ้นการจำลองแบบของเซลล์สารตั้งต้นของเซลล์ประสาทจากตัวอ่อนที่ได้จากตัวอ่อนของมนุษย์เช่นเดียวกับในหนู APPswe / PS1ΔE9 AD ในการเคลื่อนย้าย CAD-31 ไปยังคลินิกได้มีการทดลองเพื่อกำหนดคุณสมบัติในการป้องกันระบบประสาทและเภสัชวิทยารวมทั้งเพื่อตรวจสอบประสิทธิภาพการรักษาของมันในแบบจำลองเมาส์ที่เข้มงวดของ AD
CAD31 มีคุณสมบัติในการป้องกันระบบประสาทที่มีศักยภาพในการตรวจเซลล์ประสาทที่แตกต่างกันหกชนิดซึ่งเป็นพิษที่เลียนแบบการสังเกตในสมองเก่า การศึกษาทางเภสัชวิทยาและพิษวิทยาเบื้องต้นแสดงให้เห็นว่า CAD31 เป็นยาบำรุงสมองและปลอดภัย เมื่อให้อาหารแก่ผู้สูงอายุอาการ APPswe / PS1ΔE9 AD หนูเริ่มต้นที่อายุ 10 เดือนสำหรับ 3 เดือนเพิ่มเติมในรูปแบบการรักษาโรคมีการลดลงของการขาดความทรงจำและการอักเสบของสมองเช่นเดียวกับการเพิ่มขึ้นในการแสดงออกของ โปรตีนซินแนป ข้อมูลการเผาผลาญโมเลกุลขนาดเล็กจากสมองและพลาสมาแสดงให้เห็นว่าผลกระทบที่สำคัญของ CAD-31 นั้นมีศูนย์กลางอยู่ที่การเผาผลาญกรดไขมันและการอักเสบ การวิเคราะห์วิถีการทำงานของข้อมูลการแสดงออกของยีนแสดงให้เห็นว่า CAD-31 มีผลกระทบที่สำคัญในการสร้าง synapse และเส้นทางการเผาผลาญพลังงาน AD
สรุป
ขณะนี้กลุ่มวิจัยกำลังมุ่งเน้นไปที่การทำให้ GNP สองตัวเข้าสู่การทดลองทางคลินิกของมนุษย์ อนุพันธ์ fisetin หรือ CMS121 กำลังอยู่ในการศึกษาด้านพิษวิทยาของสัตว์ที่จำเป็นสำหรับการอนุมัติจาก FDA เพื่อเริ่มการทดลองทางคลินิก อนุพันธ์ของขมิ้นชัน J147อยู่ภายใต้การตรวจสอบของ FDA สำหรับค่าเผื่อที่จะเริ่มการทดลองทางคลินิกสำหรับโฆษณาในต้นปีหน้า กลุ่มวางแผนที่จะรวมตัวบ่งชี้ทางชีวเคมีสำหรับอายุเข้าสู่การทดลองทางคลินิกเพื่อทดสอบหาผลกระทบที่อาจเกิดขึ้นกับผู้สูงอายุนักวิจัยกล่าวว่าการค้นพบผู้สมัครยา AD เหล่านี้จะตรวจสอบรูปแบบการค้นพบยาที่พวกเขาได้พัฒนาขึ้น สารประกอบ GNP ที่จะช่วยส่งเสริมสุขภาพผู้สูงอายุ สิ่งนี้สามารถเร่งไปป์ไลน์สำหรับยาเสพติดในการรักษาโรคริ้วรอยที่ไม่มีการรักษาในปัจจุบัน